制药行业在近年来探索用连续制造替代批量生产(图)

自从制药走向工业化，批量生产，这个概念就成为约定俗成，所有监管政策和法规都是建立在批量生产的基础上来制修订和实施的。 #

生产批号深入人心。每一批药品生产制造出来后，都有一个抽检过程，即使在不同的生产制造环节可以发现和剔除制造过程中的残次品，但最终产品里的不合格产品，也需要经过实验室的抽样检测评估，看是否放行这一批，或是销毁这一批产品。每批每批的追溯，可以直接将责任和问题固定在具体的生产日期、当班工人和当时的设备仪器运行状况以及环境参数的变化等。 #

批量生产的最大问题，是来源于少数人对已经生产出来的产品的残次率或不合格率的不满意，他们不愿意在已经制造完成的时候凭借抽检发现的几率来推测整批产品的质量状况，对于不可更改的产品合格率不到100%的吹毛求疵，让他们更愿意在生产制造过程中就通过各个环节把关，而只生产制造合格产品。 #

只生产制造出合格产品？听起来有点不靠谱。然而，随着时间的推移，随着各种即时检测技术的成熟和应用，许多人已经意识到，批量生产不一定是最有效生产方式，也不是能确保产品质量的最佳方法。在其他行业已经探索实施连续制造的基础上，制药行业也在近年来探索用连续制造替代批量生产。

连续制造，与批量生产相对应

连续制造（ , CM）是指24小时连续运行不间断生产，相对于批量生产而言是一种新概念，从投料到出产品成品，是连续运行一段时间来完成的，这可以真正地使药品生产制造过程更可信和高效。某些情况下，使用批量生产需要花费一个月时间完成，而使用连续制造可能只需要几天。

连续制造对患者和制药行业的好处十分突出，不仅可以缩短生产时间，还能提高生产效率。连续制造通过更灵活的测试和控制措施减少生产故障，拒绝残次品，以此防止药品短缺。

连续制造可应用于整个生产制造过程，或仅应用于生产制造过程中的某些特定操作，生产企业可根据产品和业务的需求来定制连续制造。 #

从监管角度来说，美国FDA和国际人用药品注册技术协调会（ICH）都发布了药品制剂及原料药连续制造相关的指南。

FDA早今年发布指南，之前和之后已经批准了几个连续制造方式生产的药品上市； #

ICH在今年7月27日发布的指南征求意见稿，已经引起成员国的广泛讨论。

我国国家药监局设立在药审中心的ICH办公室，也在紧锣密鼓地研究药品连续制造ICH Q13在我国的落地方式、途径和首个具体品种等。 #

药品连续制造，指日可待。药品连续制造，已经是今年制药行业一个不可回避的代表技术应用的高地和监管新政的代名词。 #

用药品连续制造来定义仿制药，用药品连续制造来制修订监管政策、法规和技术标准体系，用药品连续制造来推行新的专利制度......新蓝海，自然有新蓝海的运行规则。将头埋在沙子里的鸵鸟，是无法逃避被围猎的命运。

药品连续制造，新事物新挑战 #

连续制造这种现代化技术的价值越来越引人注目，其潜在的优势已经被接受，但在制药行业为何没有广泛采用连续制造方式？

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技术门槛，在中美贸易摩擦阶段，那是一道越来越高的门槛。药品连续制造的应用，是从美国开始的，对于技术设备体系的构建，对于过程分析技术的应用，对于药品生产制造各环节的控制参数，对于药品连续制造的产量的释放，对于药品质量安全的评估等，美国都有经验，但，不容易传出来。更何况某些关键技术和设备还设立了各种出售和合作壁垒，卡脖子的不是连续制造，而是其中的关键设备关键技术关键参数工艺。

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另外药品生产企业，连续制造的药品质量问题是重中之重。FDA支持制药行业的创新，但其主要关注点将始终是“以最高质量标准生产药品”，因为药品生产质量下降可能会显著影响患者护理，导致产品召回且有害患者健康。药品连续制造，与药品批量生产的质量水平，如何验证和过程把控好，对于监管和生产方来说，都是头等大事。 #

生产企业可能担心实施连续制造新技术，可能会增加额外的监管责任和/或影响审批进度（甚至影响审批决定）。

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有人分析，当FDA开始倡导采用现代化的连续制造技术和管理体系时，行业舆论倾向于认为连续制造受到政府高级官员支持，但如果FDA内部对采用连续制造仍有分歧，认为其不符合GMP的话，高级官员支持也无济于事。 #

药品生产企业会密切关注监管部门对连续制造问题的态度，从而避免陷入监管危机。 #

药品连续制造面临两种危机： #

第一，如果产品还没有上市，生产企业必须在获批前证明企业会按照GMP生产药品，确保商业生产时的安全性和有效性。由于这个原因，一些企业会继续使用批量生产方法，因为他们担心采用新生产流程可能不符合GMP，导致会产品不被批准； #

第二，生产企业应对获批并上市的产品承担潜在的监管危机。例如，在疫苗已经按照批量生产流程安全生产了20年，已建立并维持了产品的安全性和有效性的情况下，若FDA认为改变生产流程而使用现代化的连续制造方法不符合规定，则公司可能会受FDA监管处罚。在最糟糕的情况下，FDA可能会勒令停产或扣留不合格产品，直至企业生产符合规定。

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其他因素包括可能会导致药品短缺。产品或产品质量缺陷可能是生产中断和产品供应水平有限主要因素。药品连续制造的产量尽管可以有效控制，但万一出现了质量问题，浪费仍然是触目惊心的。 #

药品连续制造，是一种新趋势

不管是市场还是监管，与有兴趣使用连续制造的药企合作推行这项技术，是越来越获得重视的。

在实施了连续制造的药企中，他们都与监管部门FDA的ETT做了初期合作，并从中获益。 #

当前，FDA已经批准了10个连续制造申请，包括新药申请（NDA）、补充新药申请（sNDA）。首个获批的连续制造申请是福泰制药（）的囊性纤维化药物（/），于 2022 年获得批准，今年销量达到13.3亿美元。 #

今年4月，强生公司的艾滋病药物（）从批量生产转变为连续制造，是企业与FDA成功直接合作的又一个例证。

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今年福泰制药另一个应用连续制造技术的囊性纤维化药物（/和）获FDA批准上市，今年销量达到14.2亿美元。

今年，首个获FDA批准单药治疗化疗/内分泌疗法后转移性乳腺癌的CDK4/6抑制剂——礼来同样应用了连续制造技术，今年销量达到9.1亿美元。 #

此外，辉瑞公司的急性髓细胞白血病药物等均应用连续制造。

目前，许多公司正在评估其运营情况以备连续制造，有些公司已经研发出在生产制造过程中采用连续制造技术的具体方法。 #

鉴于这些新变化，FDA、ICH，以及部分国家的药品监管部门，都在与企业沟通，希望更多国外监管机构参与，在全球推行连续制造技术。

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药品连续制造，是供应链和质量保障的未来

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生产方法的转换不仅要求与时俱进，还要求保证药品质量安全和合规。 #

实际上，严格根据生产制造过程是否符合GMP规定来计算质量价值存在管理局限，生产企业或许对连续制造的价值定位太过狭隘， #

只根据生产制造过程是否具有伤害性判断产品的质量，会对连续制造的问题得出错误结论。制药行业对公共卫生有重大影响，如果整个行业能够其积极改善药品质量，则将会得到最大的收益。 #

成本问题与质量问题同等重要。对于生产企业来说，不一定完全采用或完全不采用连续制造。购买新软件和采用新系统必然产生有前期成本。若不愿意采用完全一体化的连续制造流程，也可以像公司一样混合生产，即部分连续制造和部分批量生产。这样不需要对新系统进行全面投资，但仍具有一定优势。

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企业适合连续制造不？也需要明确的是，并不是所有企业都要走连续制造的道路。批生产的工艺、操作和评价，都是非常成熟的模式，培训和培养团队与体系都比较容易。药品连续制造是新事物药品生产企业，是需要重新认识、学习和摸索的，需要一个过程，也有严格的适应范围和领域、对象等。成本效益比，是任何企业投资和上马各种新项目最先要考虑到的，药品连续制造能占多大的比例，还是一个发展过程。 #

尽管目前已经批准上市的连续制造方式生产的药品，几乎都是固体口服制剂。但事实上，原料药、生物药、疫苗、注射液等，都有不同程度地接近当前药品连续制造概念的生产方式和制造水平。 #

都局限在固体口服制剂的连续制造开发上，自然是不容易出现大的纰漏，毕竟美国FDA已经批准的那些药品就是最好的学习、研究范例。但这也不能表明其它制剂和原料药就比固体口服制剂的连续制造更难更复杂。 #

开发适宜技术，运用连续制造的理念来构建其它制剂和原料药的连续制造体系，是避免卡脖子，同时又能开发新的途径的积极探索。 #

首先，要回顾FDA、ICH 和所在国迄今为止发布的连续制造的法规文件，这不仅可以帮助企业了解相关的监管要求，还可以减轻对能否实现连续制造的疑虑。 #

其次，与监管部门进行关于连续制造技术的沟通，根据他们的要求作出调整，并提供切实的反馈意见。这样双方可以提前处理和讨论连续制造方法的引入障碍及由此带来的药品批准问题。 #

最后，寻找能够既能生产出高质量的药品，又能开发成本效益比适宜的技术和设备的供应商。

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此外，理想的供应商不仅仅是帮助设计和开发流程，还要在监管部门批准后，继续开发新生产制造方法。 #

转变观念，迎接挑战，其实就是迎接重大机遇。生产企业可以将生产方式逐步转变为连续制造，实现监管部门和公众对药品质量和可获得性的期望。

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